Inizia la sua carriera nel FK Željezničar con cui gioca da centrocampista 40 partite dal 2003 al 2005 e segna 5 gol. Viene acquistato dal Teplice per circa 80 000 euro. Così si trasferisce in Repubblica Ceca giocando prima in prestito in seconda serie all'Ústí nad Labem. Qui avviene il suo cambio di ruolo, Džeko diventa attaccante e gli effetti si vedono subito: nel gennaio 2006 torna al Teplice rimanendoci per un anno e mezzo fino al termine della stagione 2006-2007 quando viene nominato miglior straniero del campionato, grazie anche ai 13 gol in 30 presenze.
L'allenatore Felix Magath rimane stregato dalla punta giovane e completa, così nella sessione estiva di calciomercato della stagione 2007-2008, Džeko viene acquistato dai tedeschi del Wolfsburg per 4 milioni di euro, con i quali firma un contratto di circa 600 000 euro fino al 2011.
L'inizio della prima stagione in Bundesliga è positivo con 5 reti e 3 assist in 12 presenze (tanto da essere nominato miglior attaccante della prima parte di stagione), mentre nella seconda parte subisce un calo terminando la stagione con 8 centri in 28 presenze. Al secondo anno in Germania fornisce un contributo determinante per la vittoria del titolo tedesco, affermandosi come uno dei migliori realizzatori del campionato (26 reti in 32 incontri) e formando, con Grafite, la più prolifica coppia d'attacco nella storia del torneo, battendo due mostri sacri come Gerd Müller e Uli Hoeness, il cui record resisteva dal 1973. A fine stagione viene eletto miglior giocatore della Bundesliga, quindi viene inserito da France Football nell'elenco dei 30 giocatori candidati alla vittoria del Pallone d'oro 2009.
Nell'agosto 2009, dopo esser stato vicino al passaggio a grandi clubs come Arsenal e Milan, firma un rinnovo contrattuale con il Wolfsburg fino al 30 giugno 2013. Il 24 agosto 2009 è stato protagonista di una rissa in allenamento con il suo compagno di squadra Karim Ziani: i due, separati immediatamente da altri tre compagni, si sono poi chiariti e stretti la mano.
Nella stagione 2009-2010, nonostante il Wolfsburg non riesca a ripetere i risultati dell'annata precedente, Džeko termina il campionato con 22 gol all'attivo, guadagnandosi il titolo di capocannoniere della Bundesliga.
Il 7 gennaio 2011 viene ufficializzato il suo passaggio al Manchester City, per la cifra di 35 milioni di euro ed un ingaggio di 8.400.000 euro stagionali. Esordisce con i Citizens il 15 gennaio nell'incontro di campionato vinto 4-3 sul Wolverhampton: in tale partita, fornisce un assist a Yaya Touré per il gol del 3-1. Il 30 gennaio segna la sua prima rete con la nuova squadra, andando a segno nella gara di FA Cup contro il Notts County (la competizione verrà poi vinta dal Manchester City). Chiude la stagione 2010-11 con 21 presenze totali, di cui 15 in campionato, e 6 reti (2 in Premier League, 2 in FA Cup e 2 in Europa League).
Alla terza giornata del campionato 2011-12, esattamente il 28 agosto, realizza una quaterna contro il Tottenham determinando la vittoria dei Citizens per 5-1. Il 23 ottobre segna due reti nel derby contro lo Manchester, poi vinto col punteggio di 6-1. Il 13 maggio 2012 nell'ultima partita di campionato contro il QPR segna nei minuti finali la rete del 2-2, permettendo alla sua squadra di pareggiare: alla fine il City vincerà per 3-2, vincendo così il campionato inglese e laureandosi campione nazionale dopo 44 anni.
Nel campionato 2012-13 segna per la prima volta il 29 settembre, realizzando la rete decisiva nella vittoria contro il Fulham (2-1). Il 20 agosto 2014 rinnova il suo contratto con il Manchester City per altri quattro anni.
La stagione 2014-2015, l'ultima con la maglia del Manchester City, è la peggiore per lui a livello realizzativo, segna infatti soltanto sei reti in trentadue presenze, di cui quattro in ventidue partite di Premier League.
La stagione successiva passa alla Roma per 15 milioni di euro più bonus.
